PNAS：新研究开辟出一种合用在所有胰腺癌的CAR-NKT细胞免疫疗法

胰腺癌是最致命的癌症情势之一，年夜大都患者在癌细胞已分散至全死后才被确诊。转移性病例的五年保存率仅为2-3%，中位保存期凡是以月而非年计较。

现在，加州年夜学洛杉矶分校的研究人员开辟了一种新型免疫疗法，为这类数十年来一向固执反抗医治进展的疾病带来了新但愿。在颁发在PNAS杂志的研究中，该团队具体介绍了这类名为CAR-NKT细胞疗法的新方式，它可以或许在胰腺肿瘤即便已转移至其他器官后，仍能追踪并摧毁它们。

"在临床前研究中开辟出一种既能靶向原发性肿瘤又能靶向其转移灶的疗法——而且是一种可以'现货供给'的疗法——代表了我们对这类疾病医治体例的底子性改变，"该研究的资深作者、微生物学、免疫学与份子遗传学传授、加州年夜学洛杉矶分校再生医学与干细胞研究中间的成员Lili Yang博士暗示。

该疗法利用颠末工程革新的免疫细胞，这些细胞可以从捐赠的造血干细胞中年夜范围出产并贮存备用。这类方式供给了一个当即可用的医治选择，每剂本钱约为5000美元——这仅是当前个性化细胞疗法本钱的一小部门，后者可能高达数十万美元，而且需要数周的制造时候，而很多胰腺癌患者底子等不起。

攻破癌症碉堡

CAR-T细胞疗法已完全改变了某些血癌的医治，但它们在匹敌像胰腺癌如许的实体瘤时却寸步难行。胰腺肿瘤会构建一层致密的结缔组织和按捺性免疫细胞庇护樊篱，反对医治性细胞接近癌细胞。更具挑战性的是，这些肿瘤是假装巨匠，不竭改变其份子标识表记标帜以回避检测。

为了降服这些障碍，Yang的团队操纵了一种罕有但壮大的免疫细胞类型，即恒定天然杀伤T细胞。当为这些细胞设备上靶向间皮素的嵌合抗原受体后，它们取得了经由过程多种自力机制同时进犯肿瘤的能力。

"我们根基上是在包抄肿瘤，不给它任何逃走线路，"该研究的第一作者、加州年夜学洛杉矶分校Broad干细胞研究中间培训项目标博士后学者Yanruide Li博士说。"即便癌细胞试图经由过程改变其份子特点来回避某一条进犯路子，我们的疗法也在同时从其他多个角度冲击它。肿瘤底子来不和顺应。"

追踪分散的肿瘤

转移性胰腺癌最具挑战性的一个方面是，分散到肺和肝部的肿瘤极难被免疫细胞达到和浸润。传统的CAR-T细胞经常被反对在肿瘤部位以外，没法穿透致密的组织樊篱。

加州年夜学洛杉矶分校的研究团队利用专门设计用在摹拟人类胰腺癌卑劣前提的进步前辈临床前模子测试了他们的疗法——这是比尺度测试方式设定了更高成功门坎的要害一步。

"很多在更简单的尝试室模子中看起来很有但愿的疗法在患者身上完全掉败了，"该研究的合作者、加州年夜学洛杉矶分校份子与医学药理学传授Caius Radu博士说。"我们利用了肿瘤在原位发展的模子，和靶向肝脏的转移模子，肝脏是最多见和最致命的转移部位之一。这类疗法在两种情况下都有用，这确切使人鼓舞。"

在这些严酷的测试中，CAR-NKT细胞展现了出色的肿瘤归巢能力。"这些细胞高表达趋化因子受体——就像份子GPS系统，指导它们直接达到肿瘤部位，"Li博士说。"当肿瘤在肺部时，它们就去肺部。当肿瘤在胰腺时，它们就去胰腺。它们会自动寻觅并浸润癌细胞，不管它藏在哪里。"

在分歧的小鼠胰腺癌模子中进行测试时，该疗法一致性地减缓了肿瘤发展并耽误了保存期。即便在卑劣、布满炎症的肿瘤情况中，这些医治细胞也连结了其杀癌效率，而且几近没有表示出耗竭的迹象，而耗竭是致使其他细胞疗法随时候推移掉效的常见问题。

设计通用可和性

除其多管齐下的抗癌能力外，该平台还解决了限制细胞疗法可和性的要害障碍：时候、出产复杂性和本钱。

当前的细胞免疫疗法触及搜集每位患者的免疫细胞，将其送到专业举措措施进行基因革新，然后在数周后将革新后的细胞回输给患者。对与胰腺癌抗争的患者，特别是晚期患者来讲，数周的医治延迟多是扑灭性的。

Yang的团队采取了一种底子分歧的方式。因为NKT细胞自然与任何免疫系统兼容而不会引发危险的排挤反映，是以可使用可扩大的系统从捐赠的造血干细胞中年夜范围出产。一名捐赠者供给的细胞可能足以用在数千次医治。

一种产物匹敌多种癌症

因为该疗法靶向的是间皮素——这类卵白质在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中也高表达——是以统一种细胞产物有可能医治多种癌症类型。该团队已在自力的临床前研究中证实了该疗法对三阴性乳腺癌和卵巢癌的有用性。

"我们几近天天城市收到人们的扣问，想知道我们的新细胞疗法是不是能帮忙医治他们的亲人，"Li博士说。"知足这一要害的未知足医疗需求恰是差遣我们进步的动力。"

跟着所有临床前研究的完成，该团队正预备向美国食物药品监视治理局提交申请，以最先临床实验。

"胰腺癌患者此刻就需要更好的医治选择，"Yang博士说，她也是加州年夜学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中间的成员。"我们已开辟出一种强效、平安、可扩大且承担得起的疗法。下一个要害步调是证实它能在患者身上发生与我们在临床前工作中看到的不异成果。"（Bioon.com）

参考文献：

Yan-Ruide Li et al, Targeting orthotopic and metastatic pancreatic cancer with allogeneic stem cell–engineered mesothelin-redirected CAR-NKT cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2517786122.