人脑发育遇障碍？J Adv Res：S6K1缺掉干扰人脑发育，激发小头畸形和神经-视网膜谱系异常

人脑发育是个周详调控的复杂进程，细胞增殖、谱系特化、迁徙与成熟等任一环节一旦呈现杂乱，都可能引发小头畸形、智力障碍、自闭症等神经发育疾病。mTOR旌旗灯号通路作为调控细胞发展、翻译和自噬的焦点通路，其下流要害份子p70 S6激酶1（S6K1）在小鼠发育中的功能已被普遍研究，但S6K1缺掉对人类脑发育的具体影响，此前一向缺少充实的尝试证据。

近日，颁发在J Adv Res的一项研究Divergence between neural and retinal lineage specification during human brain development by signal Transduction借助基因工程革新的人胚胎干细胞来历脑类器官模子，初次系统揭露了S6K1在人类脑发育中调控神经与视网膜谱系特化的要害感化，为理解神经发育疾病病发机制供给了新线索。

研究团队借助CRISPR/Cas9手艺构建S6K1敲除的人胚胎干细胞系，培养背侧前脑类器官，并连系单细胞RNA测序、ATAC测序等手艺，系统探讨S6K1在人脑发育中的生物学功能。研究发现，S6K1基因敲除显著侵害人背侧前脑类器官的初期发育，胚胎小体在分化1至4周时的尺寸均显著小在野生型，神经玫瑰花结的直径也较着减小，显现出小头畸形表型。成心思的是，这一表型并不是由细胞增殖速度差别致使，而是与神经引诱进程异常直接相干。

 图1：敲除S6K1基因侵害脑类器官发育

进一步的单细胞RNA测序阐发发现，培育5周的S6K1敲除脑类器官中，呈现了野生型中几近未检测到的视网膜谱系细胞群，包罗视网膜祖细胞、视网膜神经节细胞和视网膜色素上皮细胞。POU4F1、PAX6等视网膜标记物基因的表达程度显著上调，而端脑标记物表达较着下降，部门类器官还呈现了色素冷静区域，这一现象进一步证实视网膜谱系细胞产生了异常分化。

 图2：S6K1敲除的脑类器官中视网膜谱系细胞异常呈现

与此同时，S6K1缺掉不但引诱初期视网膜谱系异常发生，还会致使成熟皮质神经元数目削减。培育至5周时，S6K1敲除类器官中神经元谱系细胞的占比已显著低在野生型；培育至14周时，成熟神经元（包罗上层神经元标记物SATB2、深层神经元标记物CTIP2阳性细胞）的比例进一步降落，神经祖细胞的占比则有所升高。同时，S6K1敲除来历的神经元显现未成熟特点，像树突发育不全、丝状肌动卵白组成的发展锥受损、微管乙酰化程度下降等，都注解神经元成熟进程遭到显著按捺。

 图3：S6K1敲除削减脑类器官中的成熟皮质神经元

伪时候轨迹阐发进一步证实，S6K1敲除脑类器官的轮回祖细胞会向神经和视网膜两个谱系产生两重特化。本来向皮质神经元分化的祖细胞，在S6K1缺掉后偏离既定分化路径，从放射状胶质细胞阶段最先向视网膜谱系分化，构成神经与视网膜谱系的异常分支。

 图4：S6K1敲除使脑类器官发育中向视网膜和皮质神经元两重谱系特化

为探讨上述现象的份子机制，研究人员构建了野生型与S6K1敲除细胞共培育的脑类器官，连系ATAC测序成果阐发发现，视网膜谱系的异常特化源在S6K1的非细胞自立感化，而神经元成熟障碍则由细胞自立感化介导。研究发现，ephrin-Eph受体旌旗灯号通路的激活和E-钙粘卵白、N-钙粘卵白等细胞黏附份子表达的改变，恰是驱动视网膜谱系异常特化的要害身分，这一通路的异常加强了细胞间的排挤与黏附，促使祖细胞向视网膜谱系分化。

 图5：S6K1在脑发育中经由过程ephrin旌旗灯号介导的非细胞自立感化

这项研究初次周全说明了S6K1在人类脑发育中的焦点调控感化，明白其能经由过程旌旗灯号转导进程邃密调控神经与视网膜谱系的特化。S6K1缺掉会激发脑类器官小头畸形，引诱视网膜谱系异常发生，还会经由过程细胞自立和非细胞自立的两重机制致使成熟皮质神经元削减。该研究不但弥补了S6K1在人类脑发育功能研究中的空白，更加解析mTOR旌旗灯号通路相干神经发育疾病的病理机制供给了主要尝试根据，也为后续开辟针对性的神经发育疾病干涉干与策略奠基了理论根本。（Bioon.com）

参考文献：

Nam KH, Yi SA, Xiao LF, et al. Divergence between neural and retinal lineage specification during human brain development by signal Transduction. J Adv Res. Published online October 22, 2025. doi:10.1016/j.jare.2025.10.034