造血干细胞研究进展（第15期）

造血干细胞（hemapoietic stem cell, HSC）是存在在造血组织中的一群原始造血细胞，它不是组织固定细胞，可存在在造血组织和血液中。造血干细胞在人胚胎2周时可呈现在卵黄囊，怀胎5个月后，骨髓最先造血，诞生后骨髓成为干细胞的首要来历。在造血组织中，所占比例甚少。现代医学中，造血干细胞在骨髓移植和疾病医治方面有主要感化。

1988年法国的Gluckman传授在国际上率先成功采取脐血造血干细胞移植，救治了一位贫血患儿，标记着脐带血造血干细胞移植时期的开启。全球现每一年约进行6万例骨髓移植术，此中利用自体和同种异体造血干细胞完成骨髓移植术的患者人数别离为近3.5万和2.5万例。

造血干细胞的来历首要包罗骨髓、外周血和脐带血。现在，“骨髓移植”已逐步被“外周血造血干细胞移植”取代。也就是说，此刻捐赠骨髓已不再抽取骨髓，而只是“献血”了。 脐带血是胎儿娩出断脐后残留在脐带和胎盘中的血液，富含造血干细胞，可用在医治急、慢性白血病和某些恶性肿瘤等多种重年夜疾病。

1. PNAS：造血系统藏双引擎！胚胎期前体才是免疫细胞主力军，衰老免疫力降落本相被破解

DOI: 10.1073/pnas.2505510122

久长以来，我们都认为骨髓中的造血干细胞（HSC）是血液生成的 “独一泉源”——从红细胞到免疫细胞，所有血细胞都源在这个 “万能干细胞”，再经由过程多能祖细胞慢慢分化成熟。

但这个沿用数十年的经典模子，现在被一项冲破性研究完全改写。由德国癌症研究中间 Hans-Reimer Rodewald、Thomas Höfer 传授与中国南京医科年夜学 Xi Wang 传授结合带领的国际团队，在《PNAS》颁发的功效揭露：人体存在两个平交运转的造血系统，而年夜大都免疫细胞的 “真正摇篮”，竟是胚胎初期就已存在、完全自力在造血干细胞的胚胎多能前体（embryonic multipotent precursors, eMPPs）。

血液作为保持生命的 “活动组织”，包括数千亿个需延续更新的细胞，既要靠红细胞输送氧气，也要靠淋巴细胞等免疫细胞抵抗病菌。此前的层级模子认为，造血干细胞是绝对焦点，能分化出所有血细胞类型。但最近几年来，愈来愈多证据显示这个模子过在简化，而新的细胞谱系追踪手艺终究让 “埋没的造血系统” 浮出水面。

研究团队开辟了进步前辈的细胞标识表记标帜手艺，能在数月内精准追踪小鼠体内单个血细胞的发育轨迹，成果使人不测：约三分之一的血细胞来自 eMPPs 系统，且这两个造血 “引擎” 有着明白的功能分工——eMPPs 系统是 “免疫细胞专属工场”，优先发生淋巴细胞等焦点免疫细胞；而造血干细胞和厥后代（hematopoietic multipotent progenitors, hMPPs）则是 “根本造血军队”，首要负责生成粒细胞、红细胞等髓系细胞，两者平交运转、各司其职。更要害的是，eMPPs 并不是胚胎期的 “姑且产品”，而是延续活跃至成年期，成为保持免疫系统功能的焦点气力。

2. 全球首个"人源全组分"骨髓模子问世！Cell Stem Cell：3D 复刻造血微情况，血癌研究离别动物尝试

DOI: 10.1016/j.stem.2025.10.009

我们体内的 “造血工场”——骨髓，是个由成骨细胞、血管、神经、免疫细胞等多种组分组成的复杂收集，它默默维系着血细胞生成，一旦功能变态（如血癌产生），就会激发严重健康危机。几十年来，科学家们一向依靠动物尝试或简化细胞系统研究骨髓，但始终没法复现人体骨髓的真实复杂性。

现在，巴塞尔年夜学和巴塞尔年夜学病院的研究团队在《细胞・干细胞》杂志上陈述了一项冲破性功效：他们成功构建出全球首个完全由人类细胞组成的 3D 骨髓骨内膜龛模子（eVON），初次整合了血管、神经、免疫细胞等所有要害组分，为血癌研究、药物测试和个性化医治斥地了全新路径。

骨髓中的骨内膜龛是造血的焦点微情况，位在骨概况四周，不但调控正常血细胞生成，还与血癌的化疗反抗紧密亲密相干。这个微情况的组成极为复杂，包括血管收集、成骨细胞、周细胞、交感神经纤维和巨噬细胞等多种细胞，且各组分间经由过程精准的份子旌旗灯号协同感化。在此之前，没有任何一小我源模子能完全复现这类布局与功能的完全性，而 eVON 模子的呈现完全改变了这一场合排场。

研究团队的构建思绪源在对人体骨髓发育的摹拟：他们起首选用羟基磷灰石制成的 3D 多孔支架，这类自然矿物资与人体骨小梁的无机成份和布局高度类似，为细胞发展供给了抱负的物理支持。随后，他们操纵人类引诱多能干细胞（hiPSC），经由过程发育导向的分化策略，让干细胞慢慢构成成骨细胞、血管内皮细胞、周细胞等根本组分。更使人赞叹的是，这个模子还自觉分化出了此前从未在人源骨髓模子中呈现的要害细胞——TH+交感神经纤维和 CD68+巨噬细胞样细胞，构成了完全的神经-血管-免疫收集，与自然人类骨内膜龛的细胞构成几近一致。

3.Small冲破性研究！多标准生物工程支架改革造血干细胞扩增与脑类器官功能，赋能再生医学与新型生物计较

doi:10.1002/smll.202504070

在血液疾病临床医治中，造血干细胞移植常因供体干细胞数目不足堕入窘境；而人脑作为人体最复杂的器官，其发育机制与疾病研究始终受伦理束缚和尝试材料限制，难以深切推动。这些困难持久制约着再生医学与神经科学的成长，直到近日Small刊发一项冲破性研究经由过程生物工程多标准手艺构建的支架系统，为干细胞扩增与类器官研究供给了新标的目的，有望鞭策相干范畴手艺改革。

该研究团队聚焦造血干细胞与脑类器官两年夜焦点标的目的，构建了多标准生物工程支架系统。在造血干细胞研究中，团队以人类长骨横截面形态为根本，研发出聚二甲基硅氧烷三维支架。这类支架不但具有透明特征，便利及时不雅察细胞状况，还能轻松收成培育后的细胞，同时兼容常规24孔细胞培育板，适配现有尝试室操作系统，可精准复现骨髓的宏不雅、微不雅和纳米标准微情况。

尝试成果显示，该三维支架在14天体外培育进程中，能高效扩增人类造血干细胞，同时保持细胞的多向分化潜能与自我更新能力，其扩增结果显著优在传统二维聚苯乙烯培育皿和无布局二维聚二甲基硅氧烷概况。进一步研究发现，氧化硅涂层可晋升支架概况亲水性，进而增添造血干细胞总产量；而未涂层支架更利在持久未成熟造血干细胞的增殖，且支架内年夜量细胞会表达造血干细胞特异性概况标记物CD34。将来研究将聚焦引诱多能干细胞来历造血干细胞的培育优化，同时经由过程调剂支架刚度、概况参数和构建共培育系统，进一步切近自然造血干细胞微情况。

4. Cell Stem Cell：血癌基因DNMT3A的惊人新脚色！科学家解锁造血干细胞长命的奥秘

DOI:10.1016/j.stem.2025.06.010

在摸索血液癌症的神秘世界中，科学家们一向在寻觅埋没在基因背后的奥秘，DNMT3A基因不但在造血干细胞的发育中饰演着要害脚色，还与血液癌症的产生紧密亲密相干。近日，一篇颁发在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Non-canonical functions of DNMT3A in hematopoietic stem cells regulate telomerase activity and genome integrity”的研究陈述中，来自华盛顿年夜学医学院等机构的科学家们经由过程研究揭露了DNMT3A基因在造血干细胞长命和基因组不变性方面的新功能，这些功能与其已知的DNA甲基化感化无关。

造血干细胞（HSCs， hematopoietic stem cell）是血液系统中的“种仔细胞”，首要负责生成红细胞、白细胞和血小板等所有类型的血细胞；DNMT3A基因在调控造血干细胞的命运决议计划中起着相当主要的感化。但是，当该基因产生突变时，造血干细胞的正常功能就会遭到干扰从而致使血液癌症的风险增添，好比，急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液癌症，其病发与DNMT3A基因的突变紧密亲密相干。据统计，DNMT3A是人类克隆性造血（CH）中突变频率最高的基因之一，这类突变可能跟着春秋增加或遭到情况身分（如抽烟）的影响而堆集。

持久以来，科学家们一向认为DNMT3A的首要功能是经由过程DNA甲基化来调控基因表达，但是，这项研究中，研究人员发现，DNMT3A在造血干细胞中还具有与DNA甲基化无关的非典型功能，他们经由过程构建一系列具有分歧水平DNA甲基化受损的Dnmt3a基因敲除小鼠模子，成果发现，即便在DNA甲基化能力完全损失的环境下，Dnmt3a卵白仍可以或许解救Dnmt3a缺点型造血干细胞的克隆扩增，这一发现注解，Dnmt3a在造血干细胞中可能具有自力在DNA甲基化的其他主要功能。

研究中最使人惊奇的发现之一是DNMT3A对端粒长度的调控感化，端粒是DNA份子结尾的“帽子”，每次细胞割裂时城市变短，如许就会限制细胞的割裂次数；但是，研究人员发现，当DNMT3A基因缺掉或功能异常时，造血干细胞的端粒长度不会缩短，反而能保持在较长的状况，这意味着这些细胞可以无穷增殖，而这恰是癌症细胞的一个主要特点。另外，Dnmt3a基因敲除的造血干细胞还显示出更高的端粒酶活性，这进一步撑持了其能保持端粒长度的能力。

5. 骨髓“小工场”新冲破！Stem Cell Res Ther：基因革新基质细胞巧建仿生微情况，无需额外养料也能养好造血干细胞

doi:10.1186/s13287-025-04474-4

在血液疾病医治范畴，造血干祖细胞（HSPCs）基因疗法已揭示出庞大潜力，好比CRISPR/Cas9-based HSPCs基因疗法获批用在镰状细胞病医治。但今朝HSPCs的体外培育仍面对困难：培育压力影响移植结果，外源性细胞因子弥补又推高基因医治产物本钱。

近期，颁发在Stem Cell Res Ther上的一项研究Engineering biomimetic bone marrow niche with gene modified mesenchymal stromal cells for ex vivo culture of human hematopoietic stem and progenitor cells为解决这些问题带来了新但愿。

研究团队开辟了一种基因润色的人骨髓间充质干细胞（GM-MSCs），其能排泄干细胞因子（SCF）、血小板生成素（TPO）、FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）和白细胞介素3（IL3），可摹拟骨髓细胞微情况来辅助HSPCs培育。

在这类GM-MSCs的撑持下，HSPCs的增殖结果与尺度培育前提相当，且无需外部细胞因子弥补。更主要的是，这些HSPCs能保存干细胞特征，包罗集落构成能力、干性基因特点，和在NBSGW小鼠体内持久多谱系重建的能力。同时，该仿生豢养层还能撑持并减轻基在同源定向修复（HDR）的HSPCs基因编纂相干压力，这类基因编纂旨在从头激活胎儿血红卵白，有望利用在β-血红卵白病的基因医治。

6. Nat Cell Biol：人体造血干细胞的代谢图谱，科学家解锁血液疾病医治的新钥匙

doi：10.1038/s41556-025-01709-7

近日，一篇颁发在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Differentiation, ageing and leukaemia alter the metabolic profile of human bone marrow haematopoietic stem and progenitor cells”的研究陈述中，来自海德堡年夜学等机构的科学家们经由过程研究周全分解了人体造血干祖细胞（HSPCs，haematopoietic stem and progenitor cells）的代谢图谱，并探讨其在分化、衰老和急性髓系白血病（AML）产生进程中的转变。

因为人体中造血干祖细胞的数目希少且难以获得，此前对其代谢进行的相干研究相对有限。为了降服这一挑战，研究人员采取了低输入量的靶向代谢组学和非靶向脂质组学手艺，并连系单细胞RNA测序对来自86名健康供体和AML患者的造血干祖细胞进行了综合阐发。经由过程这类方式，研究人员就可以从少量的细胞样本中检测到多达193种代谢物和脂质，从而为揭露造血干祖细胞的代谢特点供给了史无前例的深度和精度。

尝试中，研究人员起首从健丰年轻个别（20-40岁）的骨髓平分离出造血干祖细胞和其下流祖细胞，随后操纵液相色谱-质谱联用手艺（LC-MS）对这些细胞进行代谢物检测；成果显示，与下流祖细胞比拟，造血干祖细胞中多种要害代谢物的程度较低，这与其相对静止的代谢状况符合合，好比，介入三羧酸轮回（TCA cycle）的代谢物、氨基酸和核苷酸在造血干祖细胞中的含量显著低在祖细胞；另外，造血干祖细胞中的胆碱（choline）含量较高，而跟着细胞分化和衰老，机体胆碱的程度会逐步降落，特别在AML患者中，胆碱程度还会进一步下降，这一发现注解，胆碱可能在保持造血干祖细胞的干性特点中阐扬侧重要感化。

为了进一步验证胆碱对造血干祖细胞功能的影响，研究人员进行了体外尝试，成果发现，胆碱的弥补能增进造血干祖细胞中脂质的合成并加强其干性特点，具体来讲，胆碱处置后的造血干祖细胞在体外表示出更强的自我更新能力和静止状况，这就注解，胆碱能经由过程调理脂质代谢来保持造血干祖细胞的功能，对小鼠机体中的造血干细胞进行近似的代谢阐发后，研究者还发现，其代谢特点与人类造血干祖细胞高度类似，这就为后续的动物模子研究供给了根本。

7. Cell：我国科学家揭露在异基因造血干细胞移植中，干细胞输注时候对急性移植物抗宿主病病发率和严重水平的影响

DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.022

人类造血干细胞形态上近似在小淋巴细胞，在骨髓中仅据有核细胞的1%摆布。人类造血干细胞来自胚胎期卵黄囊的间皮细胞，是人体内最怪异的体细胞群。跟APSC多能细胞一样，是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，它也是保持生命不息的最根基动力，多功能活化细胞抗衰老就是经由过程操纵由自体收集的组织细胞，经尝试室分手、培育后，将增殖的干细胞注入回人体内，经由过程多功能活化细胞自我靶向性功能正确达到响应的受损器官和组织，以到达修复衰老、病变的细胞，重立功能正常细胞和组织的目标。

在一项颁发在Cell杂志上的新研究中，来自中国科技年夜学、中国科学院和华中科技年夜学等研究机构的研究人员肯定了造血干细胞输注时候对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中急性移植物抗宿主病（aGVHD）病发率和严重水平的影响，这凸显了移植受者日夜节律（即生物钟）的感化。

异基因造血干细胞移植是医治血液系统恶性肿瘤、骨髓衰竭综合征和先本性免疫缺点等疾病的要害策略。但是，虽然采纳了有用的预防办法，aGVHD依然是异基因造血干细胞移植中常见的并发症和移植相干灭亡的首要缘由。

输注时候若何影响aGVHD的成长。他们的研究成果强调了输注时候在异基因造血干细胞移植中的主要性，并建议在一天的初期输注应作为预防aGVHD的一种简单而有用的方式。

为了研究其机制，研究人员成立了MHC不匹配的异种aGVHD小鼠模子，在一天中的分歧时候注入造血干细胞。他们的研究成果注解，固然造血干细胞收集的时候对aGVHD的成长没有影响，但移植受者的日夜节律显著影响了aGVHD的病发和严重水平。

8. Nat Commun：新研究揭露人类造血干细胞若何按捺体内的炎症和免疫反映

DOI: 10.1038/s41467-025-57096-y

我们的血液由很多细胞类型构成，这些细胞类型由造血干细胞分化而来。由法兰克福医科年夜学和歌德年夜学带领的一个国际研究团队现在研究了人类血细胞的发育路子。他们的发现使人惊奇：即便是造血干细胞也具有可以或许按捺体内炎症和免疫反映激活的概况卵白。这一发现特别合用在造血干细胞移植，例如用在医治白血病。该研究颁发在《Nature Communications》杂志上。

在这项新的研究中，该团队由法兰克福年夜学医学二系的Michael Rieger传授带领，从份子上解码了人类造血干细胞分化为所有非凡血细胞类型的路子。经由过程利用最早进的测序方式，他们肯定了62000多个细胞中的基因和卵白质表达模式，并操纵高机能计较阐发了由此发生的数据。

Rieger注释说，“我们可以或许周全领会造血干细胞的份子进程，并发现新的概况卵白，这些卵白对造血干细胞与其骨髓情况之间的复杂彼此感化相当主要。这为我们供给了关在造血干细胞怪异特点的具体看法，和哪些基因调理造血干细胞分化。我得尝试室新成立的这项手艺将很是切确地回覆健康研究中很多悬而未决的问题。”

在这项研究中，该团队发现了一个意想不到的发现。论文第一作者、博士生Tessa Schmachtel总结道，“我们在造血干细胞概况发现了一种名为PD-L2的卵白，我们知道它经由过程禁止免疫防御细胞（T细胞）的激活和增殖和按捺称为细胞因子的炎性物资的释放来按捺其免疫反映。”

9. Nature：重猛进展！揭露毛细血管的剪切应力和一氧化氮是造血干细胞存活和免疫宽免的要害

DOI: 10.1038/s41586-024-08352-6

现在，一个国际研究团队在一项颁发在Nature杂志上的研究中肯定了一种使干细胞可以或许回避免疫排挤的主要机制。他们揭露了组织中的非凡干细胞若何缔造一个“免疫宽免的”情况，即体内干细胞在不受免疫系统进犯的环境下存活和阐扬感化的区域。该团队由Kazuhiro Furuhashi和Joji Fujisaki带领。

该团队专注在造血干细胞（HSC），它发生血细胞，凡是被临床大夫用来医治白血病和遗传性血液疾病。可以或许移植这些细胞而不激发患者的免疫反映或需要服用年夜量的免疫按捺药物将是提高其有用性的有价值的方式。

该团队发现了一种怪异的造血干细胞亚群，其表达高程度的一氧化氮（因此称为“NOhi-HSC”），并发现这些细胞还含有高程度的免疫调理受体CD200R，这是一种在免疫按捺和耐受中起要害感化的卵白。

他们还发现，这些NOhi-HSC的存活取决在它们接近具有怪异发夹曲线外形的专门血管的位置。他们得出结论，这些毛细血管的曲折性质会影响血活动力学，从而发生更年夜的剪切应力——血液沿血管壁移动的力。剪切应力经由过程增添一氧化氮程度来调理NOhi-HSC的行动，而这类程度经由过程调理细胞旌旗灯号通路在NOhi-HSC的保持、存活和功能中起侧重要感化。剪切应力和这些非凡毛细血管中更高的一氧化氮程度，可以缔造出最好的微情况。这些发现可能注释了NOhi-HSC若何在回避免疫检测的同时连结存活和增殖。

10. Nat Immunol：新研究揭露FLI-1可激活静止的造血干细胞，有望开辟出更有用的骨髓移植和基因疗法

DOI: 10.1038/s41590-025-02087-w

干细胞是未成熟的细胞，在几近所有组织中都具有根基的再生感化。它们凡是处在静止、迟缓割裂的状况，但在受伤后，它们可以经由过程切换到激活状况以便迅增殖殖并酿成成熟的功能细胞，从而修复受损的组织。好比，造血干细胞年夜多驻留在骨髓中并连结静止状况，直到它们被刺激或“带动”进入血液。

威尔康奈尔医学院研究人员带领的一项颁发在Nature Immunology杂志上的临床前研究发现，一种名为FLI-1的DNA转录调理卵白在造血干细胞的再生进程中起着相当主要的感化。他们指出骨髓中静止的成体造血干细胞经带动后中短暂发生FLI-1会激活它们，使它们敏捷扩年夜数目，并有更好的机遇成功移植到新的宿主中。这一发现可能会致使更有用的骨髓移植和基因疗法。

论文通信作者、威尔康奈尔医学院遗传医学传授Shahin Rafii博士说，“我们在这项研究中概述的方式可以年夜年夜提高骨髓移植和靶向骨髓细胞的基因疗法的效力，特殊是在供体的有活力的造血干细胞供给很是有限的环境下。”

在这项研究中，研究人员利用单细胞阐发和其他手艺来阐发静止和激活的造血干细胞之间基因活性的差别。终究，他们将留意力集中在FLI-1上，这是一种可以节制数千个基因活性的转录因子卵白。他们发现，它的缺掉使造血干细胞连结静止，并在很年夜水平上封闭了这些细胞与四周骨髓细胞的彼此感化，特殊是构成血管的内皮细胞。

比拟之下，FLI-1的活性恢复了造血干细胞与其微情况中的内皮细胞壁龛（也称为血管壁龛）的毗连和共顺应性。FLI-1将它们推入激活的再生状况，年夜年夜提高了它们在新宿主中扩大和恢复血细胞供给的能力。