ImmunoHorizons：新研究挑战了基因PTPN22增进干扰素发生的不雅点

堪萨斯年夜学的一项新研究颠覆了一个持久存在的不雅点，即一个在全球数百万人中携带的"风险基因"会影响I型干扰素的发生。这项研究颁发在ImmunoHorizons杂志上。

携带PTPN22 R620W遗传风险变体的人类得狼疮或1型糖尿病等本身免疫性疾病的风险更高。"年夜约15%的欧洲裔北佳丽体内存在这个基因的突变，这使他们面对更高的本身免疫疾病风险，"堪萨斯年夜学份子生物科学助理传授Robin Orozco说。"这个基因与几近所有的本身免疫性疾病都有联系关系。"

研究人员持久以来一向试图理解其缘由，特殊是由于统一个风险基因仿佛对某些其他疾病具有庇护感化。"经由过程人体研究和老鼠模子，我们发现携带这类突变的人或老鼠能更好地匹敌癌症和病毒传染，"Orozco说。"我们最先研究I型干扰素，由于它们是要害的抗病毒反映。"

从头评估与干扰素的联系关系

I型干扰素被称为免疫系统的"主力军"。一个基在初期小鼠和细胞研究的持久假定认为，PTPN22突变（在小鼠中称为PEP）会影响干扰素的发生。

"十多年前，有研究注解PTPN22节制着I型干扰素的发生，我们想跟进这项工作，"Orozco说。

堪萨斯年夜学的研究团队利用了经由过程CRISPR-Cas9手艺编纂、携带PTPN22/PEP变体的小鼠模子，并将它们与基因被敲除的小鼠和通俗小鼠进行了比力。

"我们的第一个尝试目标是向本身证实，我们可以或许重现已颁发的数据，"Orozco说。"我尝试室的第一个尝试是由一位本科生Jenna Barnes完成的，她此刻在辛辛那提儿童病院攻读医学-博士双学位项目。她测试了这个基因是不是真的影响干扰素发生，成果发现并没有。"

开初，团队认为多是尝试室毛病致使了这一成果。"我们由多人反复了屡次尝试， 一致性地发现之前的成果没法被复现，"Orozco说。

澄清该基因的真实感化

堪萨斯年夜学团队随后细心查抄了初期的研究，以肯定他们的成果为什么分歧。"我们发现原始研究中利用的老鼠模子在遗传上其实不'清洁'，"Orozco说。"那些老鼠除被研究的基因外，还额外的突变。利用更'清洁'的CRISPR-Cas9生成的小鼠模子，我们证实了所谓的对干扰素发生的影响其实不存在。我们的工作利用原始小鼠重现了旧的成果，但在我们改良的模子中没有显示出差别。"

固然敲除PTPN22/PEP并没有改变干扰素的发生，但它确切影响了与免疫系统相干的其他细胞因子。Orozco暗示，固然PTPN22/PEP在髓系细胞中不调控I型干扰素，但它可能在其它主要的免疫旌旗灯号传导中阐扬感化。

"这篇论文的重点在在澄清PTPN22在免疫细胞中现实的感化，这对理解疾病和潜伏医治方式相当主要，"Orozco说。

"这些发现批改了先前关在该基因调控I型干扰素发生的假定。我们的工作改变了研究人员在病毒传染、癌症和本身免疫布景下对PTPN22的思虑体例。"

对将来研究和医治的意义

PTPN22/PEP对免疫系统的影响足够显著，以致在医学研究人员可以摸索与该基因彼此感化的化合物。Orozco的尝试室将帮忙为这些尽力奠基根本。

"对药物发现来讲，在试图用小份子靶向该基因之前，我们此刻对其有了更清楚的理解，"Orozco说。

"我们正在与约翰斯·霍普金斯年夜学和普渡年夜学合作，摸索一种PTPN22的小份子按捺剂，方针是加强针对黑色素瘤和结直肠癌等癌症的免疫反映。在我们的老鼠模子中，敲除该基因在健康的、具有本身免疫反抗力的老鼠身上没有引发副感化，虽然它在遗传易感的老鼠身上会加快本身免疫。"（Bioon.com）

参考文献：

Jenna R Barnes et al, Type I interferon production in myeloid cells is regulated by factors independent ofPtpn22, ImmunoHorizons (2025). DOI: 10.1093/immhor/vlaf063.