重磅！Sci Adv：小鼠血管类器官具细胞异质性与动态可塑性，解锁血管生物学研究新可能

不管是血汗管疾病的机制解析，仍是肿瘤血管靶向药物的研发，都离不开对血管心理特点与病理转变的精准探讨。但持久以来，体外研究始终面对瓶颈：二维细胞模子没法还原体内血管的三维微情况与细胞间彼此感化，传统动物模子又存在伦理争议与机制研究的局限性。类器官手艺的鼓起，为冲破这一窘境供给了要害标的目的。

近日，Sci Adv颁发了一项主要研究，科研团队成功构建出小鼠血液血管类器官（mBVOs），系统揭露其细胞特征与利用价值，为血管生物学研究打开了全新窗口。

研究团队以小鼠胚胎干细胞为肇端材料，在优化人类血管类器官分化方案的根本上，经由过程多步精准调控生成mBVOs：先引诱胚胎干细胞构成胚状体，再顺次进行中胚层引诱、血管谱系分化，最后用胶原与Geltrex夹杂凝胶包埋以增进血管收集萌生。该模子可适配C57BL/6、129S6等多种小鼠品系，研究人员还成立了荧光示踪系统——让VE-钙粘卵白阳性细胞表达绿色荧光卵白，及时追踪mBVOs从构成到成熟的全进程，年夜幅晋升了分化效力的挑选精度。更要害的是，将第21天的mBVOs移植到小鼠肾包膜后，它们能在体内慢慢成熟：移植4周时仅在边沿呈现少许可灌注血管，12周后焦点区域便构成了更年夜范围的可灌注血管收集，充实证实其具有体内功能活性。

 图1：小鼠血液血管类器官的生成

 图2：小鼠血液血管类器官移植到同基因或异基因小鼠肾包膜

借助流式细胞术、单细胞RNA测序和整体免疫组化等手艺，研究人员进一步解析了mBVOs的细胞构成，发现其在发展岑岭期（第21天）和完全成熟期（第30天）均揭示出较着的细胞异质性，首要包括三年夜细胞谱系。此中，内皮细胞占总活细胞的约15%，表达CD31、VE-钙粘卵白等经典内皮标记物；间充质细胞是首要成份，占比约80%，涵盖周细胞、基质细胞和间充质干细胞样细胞；巨噬细胞占比约3%，多为髓系来历且高表达CD64。值得存眷的是内皮细胞的高度可塑性：它们不但能向动脉、静脉、毛细血管和尖端/茎细胞表型转化，在完全成熟阶段还会显现神经样特征。单细胞转录组阐发更发现，内皮细胞可分为9个亚群，且随时候动态改变——胚胎样亚群在成熟期消逝，神经样亚群在成熟期呈现，大都亚群还会同时表达动脉、静脉或尖端/茎细胞的特点基因。间充质细胞与巨噬细胞也别离存在12个和4个亚群，随mBVOs成熟显现出差别化的分化潜能与表型转变。

 图3：小鼠血液血管类器官的谱系异质性与内皮可塑性

mBVOs的功能适配性一样凸起，能在体外精准响应炎症旌旗灯号与抗血管生成干涉干与。用肿瘤坏死因子α（TNFα）或淋巴毒素β受体冲动剂处置72小时后，mBVOs的内皮细胞中细胞间黏附份子1（ICAM-1）表达显著上调，间充质细胞也呈现ICAM-1的系统性表达；TNFα还会使巨噬细胞数目翻倍，并让间充质细胞中黏膜血管地址素细胞黏附份子1（MAdCAM-1）的表达晋升10倍。而用VEGF中和抗体（B20）或VEGFR2拮抗剂（DC101）阻断VEGF旌旗灯号后，mBVOs的尺寸、血管密度和周细胞笼盖率均呈剂量依靠性下降，此中B20的感化结果更加显著，充实表现其对血管生成调控的响应能力。

 图4：操纵炎症旌旗灯号和抗血管生成药物对小鼠血液血管类器官进行体外调控

为验证mBVOs在肿瘤研究中的价值，团队将其与两种具有分歧侵袭模式的胶质母细胞瘤球（NFpp10和NSCG）组装成类器官结合体。成果显示，肿瘤细胞在mBVOs中显现出与体内一致的发展特点：NFpp10细胞以单细胞情势沿血管侵袭，完善复刻其在小鼠脑内沿血管迁徙的模式；NSCG细胞则构成簇状布局粉碎血管收集，摹拟了其在体内的血管共择发展特征。同时，mBVOs的血管内皮会上调醛缩酶C、谷氨酸转运体和葡萄糖转运体GLUT1的表达，揭示出对肿瘤微情况的代谢顺应。

图5：胶质母细胞瘤细胞整合入小鼠血液血管类器官构成类器官结合体

这项研究初次完全构建并深切阐发了小鼠血液血管类器官，不但明白其细胞异质性与动态可塑性，更证实它能在体外精准摹拟血管的心理病理反映和肿瘤-血管彼此感化。mBVOs的呈现，既弥补了小鼠血管体外研究模子的空白，也为解析血管发育机制、探讨血管相干疾病病理历程供给了靠得住东西，同时为血管靶向药物挑选、肿瘤-血管互作研究斥地了新路径。将来，基在mBVOs的研究可进一步拓展至免疫-血管互作、罕有血管病建模等范畴，延续鞭策血管生物学根本研究与临床转化的深度融会，为血汗管疾病、肿瘤等血管相干疾病的医治研发供给更多理论与手艺撑持。（Bioon.com）

参考文献：

Guelfi S, Gopalan KS, Maene P, et al. Murine vascular organoids are responsive and adaptable 3D systems with cellular heterogeneity and dynamic plasticity. Sci Adv. 2025;11(43):eady4738. doi:10.1126/sciadv.ady4738