Nat Commun：靶向年夜脑中的小胶质细胞有望恢复与阿尔茨海默病相干的脂质掉衡

一个多世纪前，Alois Alzheimer留意到年夜脑脂肪呈现了异常转变，他将其描写为"脂质颗粒（lipoid granules）"，同时伴随β-淀粉样卵白斑块的储蓄积累和tau卵白缠结。这些不雅察成果终究致使了阿尔茨海默病和相干痴呆症简直认。自那时起，年夜大都阿尔茨海默病研究都聚焦在淀粉样卵白和tau卵白，而年夜脑脂质异常则很少遭到存眷。

由圣安东尼奥德克萨斯年夜学健康科学中间与加州年夜学欧文分校合作进行的一项新研究注解，年夜脑脂肪（即脂质）的转变在阿尔茨海默病的产生和进展中起侧重要感化。脂质掉衡会影响淀粉样卵白的储蓄积累体例，而某些调控脂质代谢的基因也与阿尔茨海默病的风险相干。

"年夜脑是一个怪异的器官，"该研究的配合负责人、圣安东尼奥德克萨斯年夜学朗医学院细胞与整合心理学系助理传授Juan Pablo Palavicini博士说。"与年夜大都其他富含卵白质的器官分歧，年夜脑干重的一半以上由分歧种类的脂质组成，包罗胆固醇、磷脂和鞘脂。在阿尔茨海默病中，我们不雅察到这些脂质蒙受了严重粉碎，但是年夜大都研究却只存眷基因和卵白质。"

这项颁发在《天然·通信》上的研究揭露了年夜脑免疫细胞——小胶质细胞——若何节制此中部门脂质转变。按照操作体例的分歧，小胶质细胞既可以帮忙保持均衡，也可能加重疾病。

测试小胶质细胞的感化

科学家们利用阿尔茨海默病小鼠模子测试了两种断根小胶质细胞的方式。一种是用一种药物处置小鼠，几近消弭了所有小胶质细胞；另外一种是利用颠末基因革新、缺少小胶质细胞的小鼠。这些策略使研究人员可以或许将小胶质细胞引发的影响与其他脑细胞引发的影响辨别开来。

"我们想领会是哪些细胞驱动了这些脂质转变，"Palavicini说。"有些脂质程度上升，有些降落，但哪些细胞类型该对此负责？经由过程移除小胶质细胞，我们就可以看出哪些转变依靠在它们，哪些不依靠。"

研究团队将小鼠研究的成果与来自得了和未患阿尔茨海默病的人类尸检脑样本进行了比力。他们发现，淀粉样卵白的储蓄积累 dramatically 改变了年夜脑的脂质模式。有两类脂质尤其凸起：与炎症和氧化应激相干的溶血磷脂（LPC和LPE），和帮忙调控细胞"收受接管中间"（即溶酶体）的脂质——双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）。

研究团队发现，一种含有花生四烯酸的BMP（AA-BMP）在淀粉样斑块四周储蓄积累，而持久移除小胶质细胞禁止了AA-BMP的储蓄积累，这注解小胶质细胞驱动了这些转变。

"BMP，特别是在年夜脑中的BMP，至今仍未获得充实理解，"Palavicini说。"它在溶酶体中构成亚布局，吸引卵白质来分化受损的脂质。没有小胶质细胞，AA-BMP程度会降落，这可能会干扰年夜脑的清算进程。"

颗粒卵白前体的要害感化

由小胶质细胞和神经元配合发生的颗粒卵白前体在该研究中闪现为要害的脂质调理因子。在阿尔茨海默病前提下，颗粒卵白前体程度升高，而且与AA-BMP的储蓄积累紧密亲密相干。移除小胶质细胞下降了斑块四周的颗粒卵白前体和AA-BMP程度，这注解小胶质细胞来历的颗粒卵白前体有助在调理脂质均衡。

"在阿尔茨海默病年夜脑中，主要的可能不是下降BMP，而是保持或撑持其程度，"Palavicini说。"颗粒卵白前体有助在保持这类脂质并庇护神经元。晋升颗粒卵白前体的疗法有可能恢复均衡，撑持年夜脑健康。"

其他脑细胞的影响

并不是所有脂质都受小胶质细胞节制。LPC和LPE的程度首要受星形胶质细胞和神经元的影响。LPC的储蓄积累与星形胶质细胞的活化和酶活性有关，而LPE的增添则与氧化应激和抗氧化防御能力削弱有关。

"虽然我们曾假定小胶质细胞驱动了这些炎症性脂质的储蓄积累，但现实上是其他细胞类型，包罗星形胶质细胞，在起感化，"Palavicini说。"这类辨别有助在我们理解医治应靶向哪些细胞，并揭露了阿尔茨海默病中脂质调控的复杂性。"

小胶质细胞庇护髓鞘和神经元

该研究还揭露，小胶质细胞也有助在保持髓鞘（神经元四周的庇护性涂层）的不变。在淀粉样卵白应激下，经由过程基因方式移除小胶质细胞会削减与髓鞘相干的脂质。

"小胶质细胞在帮忙神经元，假如移除它们，神经元仿佛会履历更多的氧化应激，"Palavicini说。"这就是为何当小胶质细胞缺掉时，某些脂质程度会升高。在年夜大都环境下，移除小胶质细胞是有害的，这有点出乎料想，但也揭露了它们对年夜脑脂质代谢是多么主要。"

更完全的阿尔茨海默病图景

这项研究注解，阿尔茨海默病不但仅是关在淀粉样斑块和tau卵白缠结。它还触及脂质均衡的粉碎，此中小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元各自饰演着分歧的脚色。小胶质细胞保持像BMP如许的庇护性脂质并撑持髓鞘，而星形胶质细胞和神经元则驱动其他转变，包罗溶血磷脂的储蓄积累和氧化应激。

"领会哪些细胞调控哪些脂质，为开辟更精准的疗法打开了年夜门，"Palavicini说。"经由过程将脂质均衡与淀粉样卵白和tau卵白一同作为靶点，我们可以制订出更好的策略来庇护神经元，并有可能减缓或预防阿尔茨海默病。"（Bioon.com）

参考文献：

Ziying Xu et al, Microglia-specific regulation of lipid metabolism in Alzheimer's disease revealed by microglial depletion in 5xFAD Mice, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64161-z.