Nat Neurosci：新研究揭露抗体药物Lecanemab断根阿尔茨海默中的淀粉样卵白斑块机制

以Leqembi为商品名发卖的Lecanemab，是一种用在医治阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法，它能断根有毒的淀粉样卵白斑块并延缓认知阑珊。来自VIB和鲁汶年夜学的研究人员初次揭露了其背后的感化机制。

他们证实，该单克隆抗体的"Fc片断"对调动小胶质细胞相当主要，从而启动断根斑块所需的细胞机制。这是对该类疗法感化机制的初次直接说明。它澄清了该范畴的不肯定性，并为开辟更平安、更有用的阿尔茨海默病医治方式供给了蓝图。该研究成果颁发在《天然·神经科学》。

"我们的研究初次清楚地展现了这类抗淀粉样卵白抗体疗法在阿尔茨海默病中是若何起感化的。我们证实，该疗法的有用性依靠在抗体的Fc片断，该片断能激活小胶质细胞以有用断根淀粉样斑块，"该研究的配合第一作者Giulia Albertini博士说。"Fc片断像一个锚，当小胶质细胞接近斑块时会捉住它，其成果是这些细胞被从头编程，从而更有用地断根斑块。"

阿尔茨海默病影响着全球跨越5500万人，其病因是年夜脑中呈现的淀粉样斑块，这些有毒的卵白质堆积物终究致使神经元灭亡甚至痴呆。小胶质细胞作为年夜脑的免疫细胞，会天然地堆积在这些斑块四周，但它们在履行免疫功能时却没法有用断根这些斑块。最近几年来，开辟的疗法重点在在恢复小胶质细胞的这一要害功能。

恢复小胶质细胞功能的抗体疗法

已获FDA核准的Lecanemab就是如许一种抗淀粉样卵白抗体疗法，旨在靶向β-淀粉样卵白斑块并减缓阿尔茨海默病的进展。但是，相干的副感化影响了其疗效，并且人们对其断根有毒堆积体的机制知之甚少。

凡是，一个抗体由两个协同工作的区域构成。一个区域负责辨认并连系特定靶点（即淀粉样斑块），而另外一个区域，即Fc片断，则负责向免疫系统发出旌旗灯号。

先前的研究注解，斑块断根是由小胶质细胞的激活介导的，但缺少将小胶质细胞活性与Lecanemab医治结果直接联系起来的尝试证据。

另外，不依靠Fc的斑块断根替换机制也被普遍提出。由Bart De Strooper传授带领的团队证实，Fc片断是必不成少的，由于只有当这部门功能正常时，小胶质细胞才会匹敌体发生反映。

研究人员操纵一个移植了人类小胶质细胞的内部阿尔茨海默病小鼠模子，建立了一个受控系统，使他们可以或许查抄Lecanemab若何激活人类细胞，和这若何致使淀粉样斑块的断根。研究人员还发现，没有Fc片断的抗体没有任何结果。

"我们在受控尝试模子中利用人类小胶质细胞是我们研究的一个首要优势。这使我们可以或许测试用在患者的抗体，并之前所未有的分辩率不雅察人类特异性的反映，"配合第一作者Magdalena Zielonka弥补道。

小胶质细胞断根斑块的细胞进程

研究人员随后着手说明，在这类人-动物夹杂模子中，小胶质细胞在被Lecanemab激活后若何清算淀粉样斑块。他们肯定了断根淀粉样斑块所需的要害细胞机制：即吞噬感化和溶酶体活性。

没有Fc片断，这些要害的细胞进程都没法被触发。经由过程将单细胞和空间转录组学与VIB-鲁汶年夜学脑与疾病研究中间的现有专业常识相连系，该团队发现了一个以小胶质细胞基因法式，其标记是SPP1基因的强烈表达。这得益在利用由Stein Aerts尝试室开辟的NOVA-ST手艺。

VIB-鲁汶年夜学研究团队的发现，经由过程界说了驱动有用斑块断根的特定小胶质细胞法式，为开辟更邃密的阿尔茨海默病疗法摊平了道路。

"这为将来可能不需要抗体就可以激活小胶质细胞的疗法打开了年夜门。理解Fc片断的主要性有助在指点下一代阿尔茨海默病药物的设计，"Bart De Strooper传授总结道。（Bioon.com）

参考文献：

Giulia Albertini et al, The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02125-8.