Science：针对BRCA2的新研究揭露了化疗耐药背后的新机制

癌症医治面对的最年夜挑战之一是化疗耐药性：本来对化疗反映杰出的肿瘤会跟着时候的推移发生耐药性。一旦产生这类环境，医治选择常常很是有限。

由伊拉斯姆斯MC癌症中间份子遗传学系的Arnab Ray Chaudhuri带领的研究团队，现已揭露了BRCA2缺点肿瘤发生这类耐药性的机制。卵白质BRCA2和FIGNL1仿佛具有与先前认知分歧的功能。

Ray Chaudhuri暗示："这些发现改变了我们的思惟范式。"该团队还找到了逆转或预防耐药性的方式。相干论文颁发在《科学》杂志上。

化疗耐药性

BRCA2是一种经由过程名为"同源重组"的进程来修复毒性DNA双链断裂的要害卵白质。在BRCA2突变的人群中，该修复机制没法正常运作，致使断裂没法修复，从而造成DNA毁伤。厥后果是患乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌的风险显著增添。

为了医治BRCA2突变肿瘤，凡是采取靶向化疗药物，如PARP按捺剂。这类化疗会阻断另外一种DNA修复机制：单链修复。因为缺少BRCA2的癌细胞没法经由过程HR修复DNA断裂，它们依靠这类替换路子保存。当该路子被阻断时，癌细胞就会灭亡。

但是，BRCA2突变肿瘤可以规避这类策略。凡是，在几个月到几年后，肿瘤会住手对化疗发生反映。研究注解，BRCA2缺点的癌细胞有时能想法恢复HR机制。这使得它们可以或许修复DNA并存活下来。在此之前，这一进程若何实现一向是个谜。

意想不到的发现

Ray Chaudhuri和他的团队发现，在缺少BRCA2的细胞中，移除卵白质FIGNL1可以恢复HR机制。

Ray Chaudhuri和Kuthethur注释道："这个成果完全出乎料想。我们花了相当长的时候才完全理解并接管所产生的一切。这终究演化成一项多学科、多机构的研究工作，与Petr Cejka传授（瑞士贝林佐纳IRB研究所，该研究所附属在USI）、Shyam Sharan博士（美国NIH）和Krishna Mohan Poluri传授（印度IIT Roorkee）的尝试室进行了主要合作。"

进一步的查询拜访研究揭露了此中的机制：FIGNL1会自动将卵白质RAD51从受损的DNA上移除。没有RAD51，HR就没法进行。但当FIGNL1掉活时，RAD51就会留在原位。这使得细胞即便在没有BRCA2的环境下也能进行HR。

BRCA2作为调理因子

这些发现为理解BRCA2在HR进程中的感化供给了新的视角。Ray Chaudhuri注释说："近25年来，人们一向认为BRCA2是将RAD51装载到受损DNA上最要害的身分，但此刻看来，这可能不是故事的全数。"

BRCA2的功能现实上更加邃密。在健康细胞中，BRCA2和FIGNL1协同工作以保持均衡。BRCA2帮忙RAD51与DNA连系，而FIGNL1则将其移除。二者配合微调修复DNA毁伤所需的RAD51数目。

备用系统

在没有BRCA2和FIGNL1调控的环境下，RAD51需要另外一个卵白质复合物MMS22L-TONSL的帮忙来履行HR。团队发现，该复合物充任了一个备用系统。在缺少BRCA2和FIGNL1时，它会接收它们的脚色，确保DNA中有足够的RAD51。

这最后一个发现对医治BRCA2突变肿瘤具有主要意义。那些对化疗发生耐药性的肿瘤，恰是操纵MMS22L-TONSL路子得以存活。

"但假如我们阻断MMS22L-TONSL，全部机制就会解体，"Ray Chaudhuri注释说。

经由过程靶向这个卵白质复合物，可使肿瘤从头对化疗敏感。这为医治耐药性BRCA2肿瘤的患者开启了靶向疗法的新年夜门。（Bioon.com）

参考文献：

Raviprasad Kuthethur et al, FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210.