Sci Immunol：发现免疫“记忆锁”，科学家找到让抗癌T细胞“假寓”器官的要害份子！

假如把我们的免疫系统比作一支戎行，那末T细胞就是此中的特种兵，在这支精锐军队中，有一群神秘的“边防兵士”—组织驻留记忆T细胞（TRM细胞），其不像其它T细胞那样在血液中巡查，而是持久“驻扎”在特定器官中，成为抵抗病毒和癌细胞的第一道防地。这些细胞的“战役力”有多强？有研究注解，肺癌患者肿瘤组织中TRM细胞的数目越多，保存但愿就越年夜；但是这些珍贵的免疫细胞若何构成、若何持久驻留，一向是免疫学范畴的未解之谜。

近日，一篇颁发在国际杂志Science Immunology上题为“GPR25 promotes the formation of lung and liver tissue-resident memory CD8 T cells”的研究陈述中，来自拉霍亚免疫学研究所等机构的科学家们经由过程研究发现了一个名为GPR25的受体份子，恰是它主导了TRM细胞的“假寓”进程，相干研究成果不但解开了免疫记忆的构成之谜，更加下一代免疫疗法带来了全新可能。

记忆T细胞是免疫系统的“经验老兵”，当其初次碰到病原体或癌细胞后就会记住这个仇敌，并在将来供给持久庇护；而TRM细胞是此中最“专一”的一类，其选择在一个器官中假寓，成为该组织的专属保卫。

研究者暗示，这是一群很是壮大的细胞，其在传染节制、肿瘤免疫等方面阐扬着不成替换的感化。但是直到2009年，科学家才正式将TRM细胞界定为一个自力的T细胞亚群，因为手艺限制，这些细胞持久“暗藏”在科学家的视野以外。

GPR25：被轻忽的“要害脚色”

此前研究中，研究人员发现TRM细胞概况年夜量表达一种名为GPR25的受体卵白，这一现象引发了研究人员的稠密爱好，即这类表达如斯特异，我们确信这个受体必然有侧重要功能。”GPR25属在G卵白偶联受体（GPCR）家族，这个家族的成员以其“易成药性”而著名，今朝美国FDA核准的药物中，约30%以GPCR为靶点。

为了验证GPR25的功能，研究人员构建了GPR25缺点的小鼠模子。成果使人惊奇，当这些小鼠遭受病毒传染时，其机体中的T细胞固然能正常进入组织，却没法有用转化为TRM细胞。

份子机制：TGF-β旌旗灯号的“放年夜器”

进一步的研究揭露了GPR25的工作机制，当其遭到TGF-β旌旗灯号份子的引诱同时又反过来加强TGF-β的下流旌旗灯号，如许就会构成一个正反馈轮回。单细胞转录组阐发显示，缺少GPR25的T细胞没法正常取得干细胞样特点，包罗要害转录因子TCF1的表达，这意味着这些细胞掉去了“自我更新”的能力，难以在组织中持久存活。

在肿瘤模子中，GPR25缺点的TRM细胞扩增受阻，从而就会致使肿瘤节制能力显著降落。更使人耽忧的是，当遭受抗原再次进犯时，这些细胞没法有用分化为次级TRM细胞，免疫记忆就会呈现严重缺点。

医治前景：从“易成药性”到“精准调控”

GPR25属在GPCR家族这一事实，其为药物开辟带来了庞大便当，这些份子表达在细胞膜概况，且药物很轻易接触到它们。这意味着，针对GPR25的冲动剂或按捺剂有望成为：1）抗传染/抗癌新兵器：经由过程加强GPR25活性，增添TRM细胞数目，晋升机体对病原体和肿瘤的断根能力；2）本身免疫病医治新路子：经由过程按捺GPR25功能，削减异常活化的TRM细胞，减缓器官特异性本身免疫病的炎症反映。

当前，免疫查抄点按捺剂等免疫疗法已在部门癌症中获得显著成效，但对“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少的肿瘤）结果有限；假如能经由过程调控GPR25，在肿瘤组织中“招募”并“留住”更多的TRM细胞，研究人员就有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”从而极年夜扩大免疫医治的受益人群。研究者认为GPR25是一个布满转化潜力的有趣份子，值得深切摸索。

免疫系统的精巧远超我们的想象，每个新份子的发现都可能打开一扇全新的年夜门；GPR25的辨认不但让我们理解了TRM细胞若何“安家落户”，更让我们看到了精准调控免疫记忆的可能性。也许在不久的未来，我们能像调理收音机频率一样切确调理特定器官中的免疫应对，需要加强免疫力时“调高音量”，呈现本身免疫反映时“调低音量”；而这恰是免疫医治寻求的最终方针。（Bioon.com）

参考文献：

HAN FENG,SUNGJUN PARK,JAE WOO SHIN,et al. GPR25 promotes the formation of lung and liver tissue-resident memory CD8 T cells. Science Immunology. doi:10.1126/sciimmunol.adu2089.