Cell：靶向肿瘤相干巨噬细胞可服免疫医治耐药性

操纵人体本身免疫系统匹敌癌症的免疫疗法，已完全改变了现代肿瘤学的款式。但是，虽然它在多种癌症中获得了成功，很多患者依然对医治没有反映或在后期呈现复发。科学家们持久致力在切确定位癌症若何封闭免疫应对，并但愿在病灶原位从头激活免疫系统。

魏茨曼科学研究所本日颁发在《细胞》杂志的一项新研究注解，解决方案可能在在肿瘤本身的防御系统以内。该研究聚焦在巨噬细胞——这是一种年夜型、多功能的细胞，在身体各组织中履行主要功能，但当它们存在在肿瘤微情况中时，经常最先与癌症"随波逐流"。

"多年来我们已知，在癌症中，巨噬细胞既可所以问题的一部门，也能够是解决方案的一部门，"魏茨曼研究所免疫医治研究中间主任Ido Amit传授说。"肿瘤会劫持它们以按捺免疫应对并增进本身发展。我们的方针一向是从头'教育'这些细胞，而不是断根它们。"

在初期的研究中，Amit的团队和其他研究人员已判定出一个特别介入按捺抗癌免疫反映的巨噬细胞亚群：肿瘤相干巨噬细胞，这些巨噬细胞已改变为肿瘤的"盟友"。它们的标记性特点是异常高表达一种名为TREM2的受体，该受体调和了它们的抗免疫活性。那些肿瘤与这类巨噬细胞"勾搭"的患者，凡是医治结果欠安，保存率也较低。

设计MiTEs以重编程免疫细胞

在这项新研究中，由Amit尝试室的Michelle von Locquenghien、Pascale Zwicky博士和Ken Xie博士带领的团队，设计了一种旨在指导误入邪路的巨噬细胞重回正轨的生物份子：一种新型抗体，它经由过程同时阻断表达TREM2的巨噬细胞并促使其他免疫细胞进犯癌症，来叫醒患者的抗肿瘤免疫力。

后者是经由过程让免疫细胞接触一种名为细胞因子的激活卵白来实现的。研究人员将这类新的免疫激活份子定名为MiTEs（Myeloid-targeted immunocytokines and natural killer/T-cell Enhancer）。

一个要害的挑战在在避免严重的副感化：当免疫系统在全部身体内被过度激活时，它可能没法老是辨别敌友，从而在摧毁肿瘤的同时也粉碎健康组织。为避免这类环境产生，研究人员采取了一种奇妙的工程策略。他们成功地为MiTEs设备了内置的"份子面具"，当这些份子在体内轮回并前去肿瘤时，该面具能使此中的激活组件（IL-2细胞因子）连结缄默。

只有当MiTEs进入肿瘤后，这类份子面具才会被肿瘤部位独有的非凡酶移除，从而使得细胞因子在需要的处所被激活——如许，免疫反映就可以被特异性地限制在肿瘤内部释放。

MiTEs对肿瘤倡议多方位进犯

"MiTEs的两重功能使它们可以或许同时从多个免疫角度进犯肿瘤，"von Locquenghien注释道。"这些份子旨在将肿瘤的'盟友'和其按捺性微情况都改变为它的'阿喀琉斯之踵'。"

Zwicky强调了这类方式在改良癌症医治方面的前景，特殊是由于它经由过程很多癌症共有的免疫通路起感化，而非经由过程肿瘤特异性抗原。"因为MiTEs经由过程存在在很多患者和癌症类型中的免疫机制阐扬感化，它们具有普遍利用的潜力，"她说。

这一立异功效得益在进步前辈的手艺和方式，包罗年夜数据和空间转录组学的利用。"我们以单细胞分辩率绘制了人类肿瘤中的空间免疫布局图，发现携带TREM2的巨噬细胞凡是直接定位在看似'耗竭'的免疫杀伤细胞旁边，"Xie说。"这类空间上的洞察指导我们设计出可以或许阻断免疫按捺性巨噬细胞，同时向杀伤细胞递送局部激活旌旗灯号的生物份子，从而鼓励它们进犯肿瘤，同时将附带毁伤降至最低。"

瞻望临床利用

这类方式表现了癌症免疫学中一个日趋增加的趋向：设计可以或许重塑肿瘤微情况的疗法，而非仅仅专注在杀死癌细胞。"免疫疗法的将来在在将平安性与精准性连系起来——从内部重编程免疫生态系统，而非直接靶向癌细胞，"Amit说。

在小鼠研究中，MiTEs使得肿瘤缩小，并激发了巨噬细胞和免疫杀伤细胞中普遍的免疫重塑。当在源自患者的肾细胞癌组织样本长进行测试时，它们激发了强烈的免疫激活，包罗叫醒杀伤性免疫细胞。

为了将MiTEs向临床利用再推动一步，科学家们打算评估其持久平安性，并进一步摸索与现有疗法（包罗化疗和放疗）的结合利用。初步成果注解，MiTEs与现有的查抄点按捺剂具有协同感化，能放年夜整体的免疫反映。

这些发现为新一代平安、可编程的免疫疗法供给了蓝图，这类疗法可以或许降服当前医治对多种恶性肿瘤的耐药性。

"我们的工作注解，经由过程理解肿瘤本身的防御机制，我们可以将其转化为机缘，"Amit总结道。"借助MiTEs，我们可能已找到了一种方式，将肿瘤的'盾牌'改变为击败它本身的'兵器'。（Bioon.com）

参考文献：

Michelle von Locquenghien et al, Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T and NK cell synergy for cancer immunotherapy, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.10.030.