Cell：新研究揭露酸度若何改变免疫反映

这一切始在葡萄酒。或更正确地说，始在一场关在葡萄酒的对话。"我和同事们那时在会商为何有些人认为喝葡萄酒可能具有抗炎结果，"波士顿儿童病院消化内科、肝病和营养科的Xu Zhou博士回想道。"这并没有科学根据，但我们知道葡萄酒是酸性的。"

年夜约在统一时候，Zhou和他的团队正在摸索免疫学中一个更普遍的盲点：组织微情况在塑造免疫功能中的感化。固然年夜大都研究都集中在细胞因子等细胞信使上，但Zhou对组织的物理和化学组成若何影响免疫细胞感应好奇，特别是在疾病状况下。

受葡萄酒对话的开导，并对这些被轻忽的微情况成份发生爱好，Zhou的团队展开了一项研究，以查询拜访酸度若何影响免疫细胞。他们的研究成果颁发在《细胞》杂志上，注解pH值降落可经由过程粉碎一种名为BRD4的卵白质来按捺免疫反映——BRD4是免疫细胞中基因勾当的主要调理因子。这一细小的化学转变可能对医治炎症相干疾病发生重年夜影响。

酸度、炎症与免疫反映

炎症对反抗传染和毁伤相当主要，但过度的炎症会致使组织毁伤。在败血症等严重疾病中，炎症会下降血液pH值，这类状况称为酸中毒。"血液pH值在我们体内凡是很是不变，规模在7.3到7.4之间。你很少看到任何人的pH值规模超越这个严酷调控规模的0.1个单元，"Zhou说。"对败血症患者来讲，pH值在7.2摆布是一个很是、很是差的保存预后指标。"

假如酸度在严重炎症中延续呈现，Zhou想知道：它是不是不但仅是疾病的旌旗灯号？它是不是在影响免疫细胞的行动体例？

从葡萄酒到酵母：缺掉的一环

Zhou和他的团队经由过程将小鼠和人类免疫细胞表露在弱酸性前提（将细胞外pH值从7.4降至6.5）并追踪基因勾当的转变来测试这一点。他们发现，这类细小的转变按捺了要害的免疫转录法式。

操纵基因东西、成像手艺和染色质免疫沉淀测序，研究团队将这类免疫按捺效应追溯至BRD4——这是一种有助在启动炎症基因的卵白质。在酸性前提下，BRD4掉去了在细胞核内构成液滴状簇（称为凝集体）的能力，而这类布局对其激活基因的功能相当主要。

这一机制多年来一向是个谜，直到Zhou偶尔读到一篇关在芽殖酵母pH感应的论文。该论文描写了一种pH敏感卵白，它经由过程两个组氨酸残基和一个无序卵白环来调理基因表达——这些特点使其可以或许感知酸度并调剂哪些基因开启或封闭。这被证实是缺掉的一环：酸度粉碎了BRD4的凝集体，从而重塑了免疫细胞中的基因表达。

"你可以想象这有多使人惊奇：研究免疫细胞的人鉴戒了来自酵母的工具，"Zhou反思道。"但它确切见效了。"

在小鼠和人类细胞中，酸度都粉碎了BRD4连系染色质和激活基因的能力，从而有用地减弱了免疫反映。这也许可以注释为何免疫细胞在肿瘤或慢性炎症部位等酸性情况中经常难以阐扬感化。

经由过程揭露BRD4若何响应pH值，Zhou团队揭露了免疫按捺背后的一种新份子机制，该机制可作为疾病医治的靶点。这项研究指出pH值是一个可以调理免疫勾当程度的杠杆，按照需要调高或调低。

为将来疗法奠基根本

这些发现为免疫疗法指出了新的可能性。"我们可以斟酌操纵我们的一些发现来设计CAR-T或细胞疗法，使免疫细胞可以或许反抗这些酸性微情况，"Zhou注释道。

但其意义远不止在癌症："我们但愿恢复免疫系统中这些损失的功能，"Zhou说，"要末限制它们需要反映的强度，要末将被按捺的免疫反映晋升回来。"

Zhou尝试室此刻正在摸索不变BRD4或调理细胞内pH值的策略。"我们有可能成立新的模子来不雅察组织内部的pH值，并设计可以或许逆转年夜部门这类免疫按捺勾当的小型机械，"他说。"这使我们有能力理解在疾病时代细胞内的pH值是若何被粉碎的，和我们若何节制阿谁细胞内情况来编程免疫反映。"

虽然仍处在初期阶段，但这一发现指向了一类新的免疫疗法，它不但靶向免疫细胞，还靶向它们运作的情况。将来的医治可能包罗庇护像BRD4如许的pH敏感卵白的药物，或可以或许在酸性压力下阐扬功能的工程化免疫细胞。这类改变可能为癌症、本身免疫性疾病或慢性炎症患者斥地新的医治选择。

正如Zhou所说："仅仅操纵跨分歧科学范畴的常识，就确切能帮忙我们做出史无前例的新发现。"（Bioon.com）

参考文献：

Zhongyang Wu et al, Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.033.