铁灭亡+免疫医治双杀！JIB04 逆转胰腺癌“冷肿瘤”属性，J Immunother Cancer 揭秘表不雅调控新路径

胰腺癌特别是胰腺导管腺癌（PDAC），一向是免疫医治范畴的“硬骨头”——患者对免疫查抄点阻断医治的响应率极低。这背后的要害问题，在在胰腺癌存在严重的免疫按捺性肿瘤微情况，且CD8⁺T细胞浸润量不足，使得胰腺癌成为典型的“免疫冷肿瘤”。

近日，J Immunother Cancer颁发了一项研究Epigenetic suppression of Nrf2-Slc40a1 axis induces ferroptosis and enhances immunotherapy in pancreatic cancer不但解决了胰腺癌免疫医治药物挑选的平台困难，还找到了能有用改良医治结果的表不雅遗传药物，为临床冲破带来新但愿。

研究团队聚焦在抗PD-1医治无响应的PDAC患者，采取内镜超声指导细针穿刺（EUS-FNA）获得肿瘤标本，成功搭建了患者来历类器官（PDO）-自体T细胞共培育的高通量药物挑选平台。这个平台的优势很凸起：类器官构建成功率达75%，能精准复刻原发肿瘤的组织病理特点，并且从类器官成立到完成药物挑选仅需1个月，完全合适临床转化的时效性需求。经由过程对177种表不雅遗传化合物的挑选，研究人员发现组卵白去甲基化酶按捺剂JIB04表示最优——当它与抗PD-1医治联用时，在PDO-T细胞共培育系统中能发生最强的协同感化，显著加强T细胞对肿瘤类器官的细胞毒性。

图1：基在类器官平台的表不雅药物挑选

为验证JIB04的医治结果，研究团队展开了体表里尝试。体外尝试显示，JIB04能剂量依靠性下降PDO中Ki67的表达量，同时引诱肿瘤细胞灭亡；更要害的是，它对正常胰腺类器官的对折按捺浓度远高在肿瘤类器官，申明其对肿瘤细胞有选择性毒性，不会毁伤正常组织。在小鼠原位胰腺癌模子中，JIB04的表示一样亮眼：不但显著削减肿瘤负荷、下降肿瘤重量，还能耽误荷瘤小鼠的保存期。并且全部医治进程中，小鼠的体重、血常规、肝肾功能均无异常，首要器官也未呈现病理毁伤，充实证实了JIB04的体内平安性。

 图2：JIB04处置加强PDO中T细胞的细胞毒性并调控体内胰腺肿瘤发展

为弄清JIB04的感化机制，研究团队经由过程ATAC-seq和转录组测序阐发发现，JIB04会年夜幅下降肿瘤细胞染色质的可和性，且差别表达的基因首要集中在铁离子转运、活性氧代谢和免疫细胞迁徙相干通路。进一步尝试证实，JIB04能下调核因子E2相干因子2（Nrf2）的表达，同时削减其下流铁输出卵白Slc40a1远端调控区域的染色质可和性。这类调控会直接阻碍肿瘤细胞的铁外流，致使细胞内铁离子不竭积累，终究触发铁灭亡——尝试中能清楚不雅察到，JIB04处置后肿瘤细胞呈现脂质过氧化程度升高、丙二醛（MDA）含量增添、线粒体皱缩等典型的铁灭亡特点，而铁灭亡按捺剂去铁胺（DFO）能完全逆转这些效应。

 图3：JIB04经由过程调控染色质可和性引诱铁灭亡

研究还明白了Nrf2–Slc40a1轴在铁灭亡中的焦点感化：过表达Nrf2或Slc40a1，都能显著下降JIB04引诱的脂质过氧化程度；并且经由过程ChIP-qPCR尝试证实，Nrf2能直接连系到Slc40a1的远端调控区域，是Slc40a1的上游调控因子。这一发现，完全厘清了JIB04引诱铁灭亡的份子路径。

 图4：JIB04介导的Nrf2按捺经由过程下调靶基因引诱铁灭亡

更主要的是，JIB04引诱的肿瘤铁灭亡还能重塑肿瘤免疫微情况。一方面，产生铁灭亡的肿瘤细胞会释放高迁徙率族卵白1（HMGB1）、钙网卵白（CRT）等毁伤相干份子模式，这些份子能激活免疫反映；另外一方面，JIB04处置后，肿瘤组织中CD8⁺T细胞的浸润比例和绝对数目显著增添，并且这些CD8⁺T细胞排泄IFNγ的能力也年夜幅晋升，直接将胰腺癌的“免疫冷微情况”转化为“免疫热微情况”。值得留意的是，用DFO阻断铁灭亡后，JIB04对CD8⁺T细胞浸润的增进感化会消逝，这申明铁灭亡是调控免疫微情况的要害环节。

 图5：JIB04经由过程肿瘤细胞铁灭亡增进CD8⁺T细胞浸润

在结合医治尝试中，JIB04与抗PD-1医治联用的结果更显著：不但能进一步按捺肿瘤发展，还能让CD8⁺T细胞的浸润和活化程度再上一个台阶。临床样天职析也给出了主要提醒——对PD-1医治响应杰出的PDAC患者，其肿瘤组织中Nrf2和Slc40a1的表达量更低，CD8⁺T细胞浸润更丰硕，这意味着Nrf2和Slc40a1有望成为猜测PD-1医治疗效的生物标记物。

这项研究的意义不止在成立了合用在晚期胰腺癌患者的精准药物挑选平台，更要害的是找到了JIB04这一潜伏医治药物，并说明了它经由过程表不雅调控Nrf2–Slc40a1轴引诱铁灭亡、重塑免疫微情况的机制。这不但为胰腺癌免疫医治供给了新的候选药物和感化靶点，更让临床大夫看到了将“免疫冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的可行路径。将来跟着临床转化研究的推动，有望为更多灾治性胰腺癌患者带来新的医治但愿。（Bioon.com）

参考文献：

Zhang Y, Yu R, Li Q, et al. Epigenetic suppression of Nrf2-Slc40a1 axis induces ferroptosis and enhances immunotherapy in pancreatic cancer. J Immunother Cancer. 2025;13(10):e013269. Published 2025 Oct 23. doi:10.1136/jitc-2025-013269