Sci Adv：绕开癌细胞“防火墙”——新型药物组合让复发神经母细胞瘤医治现曙光

在儿童癌症中，有一种名为神经母细胞瘤的“隐形杀手”，其发源在肾上腺或脊柱四周的神经细胞，是婴幼儿最多见的颅外实体肿瘤。稀有据显示，约50%的患儿确诊时已属在高危型，肿瘤多已分散；更使人揪心的是，虽然颠末高强度化疗，仍有约一半的高危患儿终究面对复发，而一旦复发，保存率骤降，即每10个复发患儿中唯一1人可以或许持久存活。

为何明明起效的化疗，会在某个时刻忽然“掉灵”？这背后是癌细胞在进化中筑起的一道道“份子防火墙”。最近几年来，肿瘤耐药性已成为癌症医治的最年夜瓶颈之一，也是全球肿瘤研究的前沿热门；科学家们一向在寻觅能“绕开”这些防火墙的新策略，日前，一篇颁发在国际杂志Science Advances上题为“Inclusion of JNK-independent drugs within multiagent chemotherapy improves response in relapsed high-risk neuroblastoma”的研究陈述中，来自Australia悉尼加文医学研究所等机构的科学家们进行的影响最新研究有望为这些几近无药可用的孩子们点亮了一盏灯。

文章中，研究人员从本源上探查神经母细胞瘤耐药的奥秘；他们比力了统一患儿在初诊和复发时的肿瘤样本并在尝试室中培养细胞进行验证，成果发现了一个要害机制，即很多尺度化疗药物其实都依靠统一个名为JNK通路的细胞“自杀开关”来引诱癌细胞灭亡，而在复发肿瘤中，这个开关常常“故障”或直接被封闭，从而就会致使化疗药物没法启动凋亡法式，医治就此掉效。这就像你用统一把钥匙开了好久的门，忽然有一天锁芯被换了，钥匙天然就掉灵了，这类耐药性并不是源在基因突变，而是一种可变的细胞状况，被称为“非遗传性耐药”，这就注释了为什么肿瘤能在医治后如斯快地“东山再起”。

破局思绪：既然主路欠亨，那就另辟门路

既然癌细胞封闭了JNK这条首要的“凋亡之路”，研究人员提出了一个斗胆的思绪：能不克不及找到不依靠JNK通路，也能号令癌细胞“自杀”的药物呢？为此，他们进行了一场年夜范围的“药物海选”，挑选前提很是务实：必需是已获FDA核准、且有儿童平安性数据的成熟药物，以期能最快利用在临床。终究，一种名为罗米地辛的药物脱颖而出，这类药物本来用在医治某些淋巴瘤，在尝试中显示出壮大的杀伤力，不管JNK通路是不是工作，其都能有用引诱神经母细胞瘤细胞灭亡。

强强结合：1+1>2的协同效应

零丁的罗米地辛有用，但研究人员想得更远，假如将其和现有尺度化疗“组合出拳”，会不会发生更好的结果？经由过程与儿童癌症研究所合作，他们在复发神经母细胞瘤的动物模子长进行了测试。成果使人振奋：

（1）肿瘤发展被显著按捺，小鼠保存期耽误；

（2）结合用药时，所需化疗药物剂量更低，却能到达与高剂量单药相当的结果；

（3）这意味着，将来医治中不但可能晋升疗效，还望下降化疗的毒副感化，这对稚嫩的患儿而言相当主要。

随后，研究人员进一步经由过程功能基因组学阐发发现，这类协同效应的奥秘并不是源在药物靶点的直接叠加，而是由于其激活了凋亡收集中分歧的备用组件，从多个标的目的同时“围攻”癌细胞，让其防不堪防。

JAK非依靠性药物的判定

从尝试室到病床：还多远？

虽然临床前研究功效鼓舞人心，但研究人员仍强调，要将这一发现转化为患儿触手可和的医治仍需逾越诸多步调。这代表了主要的一步，但下一个挑战是若何将这些发现推动光临床；今朝研究者正以此数据为道理证实，优化结合用药的方案和递送体例从而确保其平安有用。

值得等候的是，罗米地辛自己已经是“有证上岗”的肿瘤药物，且在儿童群体中有必然的平安性数据，这有望加快其作为神经母细胞瘤新医治选择的临床开辟历程。固然，正式的临床实验还是必经之路，以终究确认该组合在患儿身上的平安性与疗效。（Bioon.com）

参考文献：

JEREMY Z. R. HAN,MONICA PHIMMACHANH,JORDAN F. HASTINGS, et al. Inclusion of JNK-independent drugs within multiagent chemotherapy improves response in relapsed high-risk neuroblastoma. Science Advances,2025 doi: 10.1126/sciadv.ady5599.