Nat Neurosci：阿尔茨海默病新但愿！科学家成功将“风险基因”切换为“庇护基因”

全球超 5500 万阿尔茨海默病患者正面对记忆被慢慢吞噬的窘境，在中国，这一数字已冲破 1000 万，且随老龄化延续爬升。这类疾病不但褫夺患者的庄严与回想，更给家庭和社会带来繁重承担。而科学界早已发现一组要害基因暗码：携带 APOE4 基因的人，晚发型阿尔茨海默病风险极高；而罕有携带 APOE2 基因的人，得病风险竟下降约 99%。这庞大的风险差别，既隐藏着疾病的 “谩骂”，也预示着破解的但愿。

近日，美国肯塔基年夜学等机构的科学家在《Nature Neuroscience》颁发的研究，成功打造出划时期的基因工程小鼠模子 APOE4s2，实现了阿尔茨海默病风险基因的 “一键切换”。

这个奇妙的设计犹如给基因装了 “热更新” 功能：小鼠初始状况表达人类高风险基因 APOE4，处在 “易感模式”；当打针药物他莫昔芬激活 “开关” 后，APOE4 会被原位替代为庇护性基因 APOE2，系统直接进级为 “防护模式”。这是初次在活体生物体内实现阿尔茨海默病风险基因的精准替代，为疾病医治斥地了全新路径。

基因 “开关” 启动后，一系列积极转变在小鼠体内悄然产生。基因表达和卵白质组学阐发证实，切换后小鼠住手合成 E4 卵白，转而高效发生庇护性 E2 卵白。全身性的等位基因切换让小鼠的代谢特点，与携带双份 APOE2 庇护基因的人类高度类似，年夜脑脂质组和单细胞转录组产生显著有益改变，此中星形胶质细胞的转变最为凸起——作为年夜脑中负责代谢调理、神经元撑持和免疫炎症反映的要害细胞，其功能改良为后续病理逆转奠基了根本。

更使人振奋的是疾病模子中的 “逆袭” 表示。研究人员将 APOE4s2 小鼠与经典的 5xFAD 阿尔茨海默病模子鼠（年夜脑会年夜量发生致病淀粉样斑块）杂交，仅在星形胶质细胞中启动 APOE4 向 APOE2 的切换。成果显示，小鼠的认知能力显著晋升，在记忆使命中表示更优；年夜脑中的淀粉样斑块年夜量削减，神经胶质增生（炎症反映）程度下降，斑块四周堆积的载脂卵白 E 也较着削减。这一发现初次证实，即使疾病已呈现病理特点，短时间内将 APOE4 切换为 APOE2，仍然能普遍改良年夜脑基因勾当和脂质代谢，同时减轻多种阿尔茨海默病相干病理毁伤。

这项研究的焦点亮点，是锁定了星形胶质细胞这一要害 “疆场”。研究注解，无需改变全身所有细胞的基因，仅针对年夜脑中星形胶质细胞进行精准的 APOE 基因替代，就可以取得显著疗效。这一发现年夜幅下降了将来基因编纂疗法的复杂性和潜伏风险，为临床转化指了然清楚标的目的——精准靶向特定脑细胞，而非全身基因革新，让医治更平安可行。

APOE“基因切换小鼠”高效实现从表达ApoE4向ApoE2的改变

不外，从动物尝试到人类利用，仍有漫长的路要走。平安性是重要挑战，若何在人类年夜脑中平安可控地实现基因切换或编纂，避免脱靶效应，需要持久严酷验证；干涉干与机会的选择也相当主要，研究提醒 “短时间切换” 有用，但对已呈现较着症状的患者，干涉干与结果仍需进一步摸索；另外，当前的 APOE4s2 是研究东西，将来真实的医治需开辟出能将人体内 APOE4 基因永远批改为 APOE2 的体内基因编纂疗法。

虽然挑战重重，这项研究仍像一盏探照灯，照亮了阿尔茨海默病医治的新路径。它证实，APOE4 并不是不成改变的宿命，经由过程前沿生物手艺，我们有望改写疾病的基因脚本。也许在不久的未来，阿尔茨海默病不再是记忆的 “橡皮擦”，而是能经由过程基因干涉干与逆转的可防可控疾病，让万万患者重获记忆与庄严。（Bioon.com）

参考文献：

Golden, L.R., Siano, D.S., Stephens, I.O. et al. APOE4 to APOE2 allelic switching in mice improves Alzheimer’s disease-related metabolic signatures, neuropathology and cognition. Nat Neurosci (2025). doi：10.1038/s41593-025-02094-y