揪出乳腺癌脑转移爪牙！J Transl Med：外泌体miR-221-3p破血脑樊篱促转移

对乳腺癌患者而言，癌细胞暗暗潜入年夜脑构成转移灶，是比原发肿瘤更辣手的要挟。一旦产生脑转移，患者不但医治选择变少，中位保存期常常只有4到6个月，特别是三阴性乳腺癌患者，脑转移产生率乃至高达30%至50%。一向以来，大夫和研究者都在探访：癌细胞事实是若何冲破血脑樊篱这道防地的？

近日，J Transl Med上的一项研究Tumor exosomal miR-221-3p induces glycolysis through the LIFR/GLUT1 pathway to destroy the cerebral vascular endothelial cell barrier and promote breast cancer brain metastasis，终究揪出了此中的要害爪牙——乳腺癌来历外泌体中的miR-221-3p，为破解这一临床困难供给了新标的目的。

研究团队起首把眼光放在了外泌体上——这类由细胞释放的细小颗粒，就像癌细胞的信使，能携带各类生物份子抵达远处细胞并影响其功能。他们从三种细胞中提取了外泌体：高侵袭性的乳腺癌细胞MDA-MB-231、转移能力衰的乳腺癌细胞MCF-7，和正常的乳腺上皮细胞MCF10A。经电镜、Western blot等尝试验证，这些外泌体不但有典型的杯状外形，还能检测到CD9、TSG101等外泌体独有的标记物，申明提取的外泌体合适尝试尺度。

接下来的miRNA测序给出了要害线索：MDA-MB-231来历的外泌体中，miR-221-3p的表达量比其他两种细胞的外泌体高很多。为了确认这个份子和临床的联系关系，团队阐发了患者样本——成果显示，乳腺癌脑转移患者的血清和脑脊液里，miR-221-3p的程度较着高在没有转移的原发性乳腺癌患者；更主要的是，血清中miR-221-3p含量高的患者，保存期也更短。别的，肿瘤细胞自己和它们排泄的培育基里，miR-221-3p的程度还和肿瘤的转移潜能成正比，这进一步申明它和乳腺癌脑转移关系紧密亲密。

图1：乳腺癌细胞来历外泌体的分手与判定

图2：乳腺癌外泌体miR-221-3p程度与乳腺癌脑转移和不良预后相干

那末，这些外泌体里的miR-221-3p，是怎样跑到脑部细胞里阐扬感化的？研究团队做了个追踪尝试：给MDA-MB-231来历的外泌关心上荧光标签，再和脑微血管内皮细胞hCMEC/D3一路培育。成果在显微镜下能清晰看到，外泌体被hCMEC/D3细胞吞了进去。以后的检测更证实，hCMEC/D3细胞内miR-221-3p的程度，和释放外泌体的细胞里的程度直接相干；假如让乳腺癌细胞少排泄外泌体，或用药物阻断miR-221-3p，hCMEC/D3细胞里的miR-221-3p就不会升高。这申明，miR-221-3p恰是经由过程外泌体，从乳腺癌细胞传递到了脑微血管内皮细胞。

图3：乳腺癌细胞来历的miR-221-3p经由过程外泌体传递至hCMEC/D3细胞

进入hCMEC/D3细胞后，miR-221-3p又做了甚么？研究发现，它起首改变了细胞的能量供给，激活了糖酵解。具体来讲，接触了MDA-MB-231外泌体的hCMEC/D3细胞，葡萄糖摄取量、乳酸生成量和ATP发生量都较着上升，并且糖酵解必须的三种要害酶PDK1、PFKL、GLUT1的表达也变多了；反过来，假如用药物拮抗miR-221-3p，这些转变就会消逝，糖酵解活性会降下来。除此以外，miR-221-3p还让hCMEC/D3细胞变得更活跃：增殖速度变快、迁徙能力变强、更轻易构成血管，同时凋亡的细胞变少——这些转变，其实都在为血脑樊篱呈现缝隙做铺垫。

图4：乳腺癌来历的miR-221-3p增进hCMEC/D3细胞的糖酵解

公然，后续尝试证实了血脑樊篱的缝隙：团队用hCMEC/D3细胞搭建了体外血脑樊篱模子，插手MDA-MB-231外泌体后，模子对罗丹明-葡聚糖的通透性较着升高，这意味着樊篱漏了；同时，保持樊篱慎密性的要害卵白ZO-1和occludin的表达也降了下来。而假如用药物阻断miR-221-3p，ZO-1和occludin的表达能恢复，樊篱通透性会下降，癌细胞穿过樊篱的能力也会变弱。

为了找到miR-221-3p的感化靶点，团队经由过程数据库挑选和尝试验证，终究锁定了白血病按捺因子受体（LIFR）。研究发现，在乳腺癌、胃癌等多种癌症中，miR-221-3p的表达和LIFR的表达是反向的；并且miR-221-3p能直接连系到LIFR基因的特定区域，按捺LIFR的表达。更要害的回补尝试证实：在阻断了miR-221-3p的hCMEC/D3细胞中，假如再下降LIFR的表达，之前被按捺的糖酵解会从头激活，ZO-1和occludin的表达会再次降落，血脑樊篱的通透性和癌细胞的迁徙能力也会回到之前的高程度。这申明，miR-221-3p恰是经由过程按捺LIFR，才实现了对血脑樊篱和癌细胞转移的调控。

综上，这项研究第一次把乳腺癌外泌体miR-221-3p、LIFR、糖酵解和血脑樊篱这几个要害点串连起来，清楚揭露了它增进脑转移的两重机制——既经由过程改变细胞代谢为转移供能，又粉碎樊篱为癌细胞开路。这不但弥补了乳腺癌脑转移份子机制研究的空白，更给临床供给了新的医治标的目的：将来假如能针对miR-221-3p或LIFR相干通路开辟药物，也许就可以堵住癌细胞通往年夜脑的路，让更多乳腺癌患者阔别脑转移的要挟，具有更长的保存期和更好的糊口质量。（Bioon.com）

参考文献：

Zhu K, Yao H, Hei J, et al. Tumor exosomal miR-221-3p induces glycolysis through the LIFR/GLUT1 pathway to destroy the cerebral vascular endothelial cell barrier and promote breast cancer brain metastasis. J Transl Med. 2025;23(1):1333. Published 2025 Nov 21. doi:10.1186/s12967-025-07372-8